เอนไซม์ CaMKK2 อาจเป็นกุญแจสำคัญในการรักษาโรคไบโพลาร์ได้หรือไม่?

.

การทบทวนล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร  Molecular Psychiatryสำรวจเส้นทางการส่งสัญญาณของโปรตีนไคเนสไคเนส 2 (CaMKK2) ที่ขึ้นกับแคลเซียม - คัลโมดูลินในฐานะผู้มีส่วนทำให้เกิดโรคอารมณ์สองขั้วและเป้าหมายการรักษาที่สำคัญ ด้วยการกำหนดเป้าหมายเอนไซม์เข้ารหัสโปรตีน CaMKK2 เล่นบาคาร่า ซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางประสาทและเมแทบอลิซึมหลายอย่าง นักวิทยาศาสตร์อาจสามารถพัฒนากลยุทธ์การรักษาโรคไบโพลาร์ใหม่ๆ ได้การศึกษา: CaMKK2 เป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคไบโพลาร์  เครดิตรูปภาพ: Tunatura / Shutterstock.comการศึกษา:  CaMKK2 เป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคไบโพลาร์ เครดิตรูปภาพ: Tunatura / Shutterstock.com

แนวทางปัจจุบันในการรักษาโรคไบโพลาร์

อย่างน้อยหนึ่งในทุกๆ 100 คนได้รับผลกระทบจากโรคไบโพลาร์ ซึ่งอาจนำไปสู่อาการแมเนียขั้นรุนแรง ซึมเศร้า หรือทั้งสองอย่าง โรคไบโพลาร์มีความเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางสติปัญญาและการทำงาน ความเสี่ยงที่สูงขึ้นต่อโรคเมตาบอลิซึมและโรคหลอดเลือดหัวใจ และอายุขัยที่ลดลง อย่างไรก็ตาม ทางเลือกในการรักษายังไม่เพียงพอ ลิเธียมและวาลโปรเอตเป็นยาทั่วไปที่ใช้รักษาโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตาม เส้นทางที่สารประกอบเหล่านี้ทำงานยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนักในการรักษาโรคไบโพลาร์ แพทย์ต้องพึ่งยาหลายชนิดที่มีราคาแพง อาจมีปฏิกิริยาที่เป็นอันตรายระหว่างกัน และทำให้เกิดผลข้างเคียง รวมถึงอารมณ์แปรปรวนบ่อยครั้ง ส่งผลให้ผู้ป่วยจำนวนมากเปลี่ยนยาหรืออาจหยุดใช้ยาด้วยซ้ำ

แม้ว่าจะมีความต้องการที่ชัดเจนในการรักษาโรคไบโพลาร์ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น แต่การพัฒนาวิธีการรักษาที่ดีขึ้นนั้น นักวิทยาศาสตร์ต้องเข้าใจสาเหตุของโรคไบโพลาร์ได้ดีขึ้นในระดับเซลล์และโมเลกุลบทบาทของแคลเซียมไอออนการส่งสัญญาณของแคลเซียมไอออนมีความสำคัญต่อการทำงานของสมอง เนื่องจากมีหน้าที่สำคัญในการปลดปล่อยสารสื่อประสาทและการแสดงออกของยีน เนื่องจากฟังก์ชันเหล่านี้ช่วยให้เราเรียนรู้และควบคุมอารมณ์ พฤติกรรม และความจำ การส่งสัญญาณแคลเซียมที่บกพร่องอาจนำไปสู่สภาวะทางระบบประสาทบางอย่าง เช่น โรคไบโพลาร์การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคไบโพลาร์มีระดับแคลเซียมอิสระในเซลล์สูงกว่า ซึ่งทำให้นักวิทยาศาสตร์ใช้แคลเซียมแชนแนลบล็อกเกอร์เพื่อรักษาอาการดังกล่าวโดยแทบไม่ประสบผลสำเร็จ การศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับหนูได้รายงานมุมมองทางเลือกที่ทำให้นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่าโรคไบโพลาร์อาจเกี่ยวข้องกับการทำงานของแคลเซียมที่ลดลงในสมอง

แม้จะมีหลักฐานจำนวนมากที่แสดงให้เห็นถึงความผิดปกติของแคลเซียมในเซลล์ในพยาธิสรีรวิทยาของโรคไบโพลาร์ ลักษณะเฉพาะของการส่งสัญญาณแคลเซียมในสมองที่ทำให้เกิดพฤติกรรมซึมเศร้าในลักษณะเฉพาะในภาวะนี้ยังไม่ชัดเจน

CaMKK2 และการทำงานของสมอง

CaMKK2 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อเส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมแคลเซียม และเป็นผลให้การทำงานของสมองที่จำเป็น เช่น การสร้างความทรงจำระยะยาว กิจกรรมการเผาผลาญ พฤติกรรม และอารมณ์

กรดไรโบนิวคลีอิกผู้ส่งสาร CAMKK2 (mRNA) แสดงออกอย่างมากในหลายส่วนของสมองผู้ใหญ่ รวมถึงฐานปมประสาท, อะมิกดาลา, เปลือกสมอง, สมองน้อย, ไฮโปทาลามัส และฮิบโปแคมปัส การแสดงออกของยีน CAMKK2 ค่อนข้างต่ำในช่วงแรกของการพัฒนา แต่จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในช่วงวัยเด็กตอนปลายหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับอายุที่เริ่มเป็นโรคไบโพลาร์เมื่อหลายคนเริ่มแสดงอาการ

SLAS EU - ไฮไลต์จาก การรวบรวม eBook ปี 2022 ของบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวยอดนิยมในปีที่แล้ว

ดาวน์โหลดฉบับล่าสุด

การเปิดใช้งาน CaMKK2 ในหนูจะเพิ่มการแสดงออกของตัวควบคุมการทำงานของเซลล์ประสาทที่สำคัญซึ่งเรียกว่าปัจจัย neurotrophic ที่มาจากสมอง (BDNF) มนุษย์ที่มีโรคไบโพลาร์แสดงระดับ BDNF ต่ำกว่าในระหว่างระยะแมเนียและระยะซึมเศร้า ดังนั้นจึงบ่งชี้ว่าขาดการกระตุ้น CaMKK2 การศึกษาหลายชิ้นรายงานว่าการกลายพันธุ์และความหลากหลายที่หายากบางอย่างอาจลดการทำงานของ CaMKK2 และกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาของโรคไบโพลาร์

CaMKK2 และความคงตัวของอารมณ์

สารควบคุมอารมณ์เช่นลิเธียมและวาลโปรเอตถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตามกลไกเบื้องหลังของการกระทำของพวกเขายังไม่ชัดเจน การศึกษาพบว่าลิเธียมบล็อกไกลโคเจนซินเทสไคเนส-3 (GSK3) -ฟอสโฟรีเลชั่นของโหนด S3 และเพิ่มกิจกรรม CaMKK2 ซึ่งนำไปสู่การรักษาเสถียรภาพของอารมณ์

การศึกษาเกี่ยวกับ valproate รายงานว่ายานี้มีเป้าหมายหลายประการ รวมถึง CaMKK2 ซึ่งมีส่วนช่วยในการรักษาอารมณ์ ดังนั้นทั้งลิเธียมและวาลโปรเอตจึงส่งผลต่อ CaMKK2 ในระดับที่แตกต่างกัน ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทของมันในกลไกการออกฤทธิ์ในการรักษาโรคไบโพลาร์

CaMKK2 และความผิดปกติของการเผาผลาญ

โรคไบโพลาร์มีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานประเภท 2 และกลุ่มอาการเมตาบอลิซึมที่มากขึ้น ซึ่งสะท้อนถึงความเชื่อมโยงระหว่างโรคไบโพลาร์กับความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม ความผิดปกติของการเผาผลาญบางอย่างในความผิดปกตินี้คล้ายคลึงกับที่พบในเซลล์ที่มี CaMKK2 ต่ำ รวมถึงระดับแลคเตตในสมองที่เพิ่มขึ้นและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้น

ข้อสรุป

จากหลักฐานจากวรรณกรรมที่มีอยู่จำนวนมาก ผู้เขียนเสนอแนวทางการส่งสัญญาณ CaMKK2 ว่าเป็นเป้าหมายที่น่าหวังสำหรับการรักษาโรคไบโพลาร์ การมีส่วนร่วมของวิถี CaMKK2 ในด้านที่สำคัญของโรคไบโพลาร์ เช่น ข้อบกพร่องในการส่งสัญญาณ ปัจจัยทางพันธุกรรม ความผิดปกติของการเผาผลาญ และการทำงานของสารควบคุมอารมณ์ เป็นสิ่งที่พิสูจน์สมมติฐานนี้ได้

ปัจจุบันยาหลายชนิดที่มุ่งเป้าหมายไปที่โปรตีนไคเนส เช่น CaMKK2 ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางคลินิกแล้ว การศึกษาเชิงโครงสร้างและการคัดกรองที่มีปริมาณงานสูงสามารถช่วยพัฒนายาโมเลกุลขนาดเล็กที่กระตุ้น CaMKK2 ของเซลล์ประสาท ซึ่งอาจนำไปสู่การพัฒนาแนวทางการรักษาที่ดีขึ้นสำหรับโรคไบโพลาร์